В число лучших духовных произведений Мессиана входит восьмичастный квартет «На конец времени» (1940—1941 гг.) для кларнета, скрипки, виолончели и фортепиано. Композитор написал его, находясь в немецком лагере для военнопленных, куда попал как участник Второй мировой войны (освобождён в 1942 г.). Премьера квартета состоялась в 1941 г. силами пленных музыкантов, с трудом раздобывших плохонькие инструменты. Автор обратился к теме Апокалипсиса — последней книги Нового Завета, повествующей о втором пришествии Христа и «конце света». Согласно традиции, речь должна была идти, прежде всего, о суде Христа над душами умерших. Но Мессиан, отдав дань драматическим образам Страшного суда, сосредоточивается на идее вечного торжества Христа и полного обновления природы человека. Части «Слава бессмертию Иисуса» и «Хрустальная литургия» — самые сильные в музыке квартета, а состав инструментов позволяет найти особенно тонкие тембровые краски.

В 40-х гг. Мессиан пережил увлечение древнеиндийскими религиозными учениями. Композитор считал, что они предвосхищают христианство и несут в себе представления о любви как основе жизни. Он погрузился в изучение духовной литературы и ладовых систем индийской музыки, и в 1948 г. появилась симфония «Турангалила» (по словам Мессиана, «песнь любви, гимн радости») — монументальное десятичастное произведение для оркестра, солирующих фортепиано и волн Мартено.

Размышления о роли земной красоты в духовном мире человека привели мастера в 50-х гг. к новой неожиданной теме — образам птиц. Мессиан с тщательностью учёного занимался орнитологией (наука о птицах), искал в инструментальной музыке возможности для подражания птичьим голосам и одно за другим создавал произведения на «орнитологические» темы: поэму «Пробуждение птиц» (1953 г.) для фортепиано с оркестром, цикл «Экзотические птицы» (1956 г.) для фортепиано, духовых и ударных инструментов, фортепианный цикл «Каталог птиц» (1956—1958 гг.). Тема, которую многие восприняли как «странную причуду гения», имела для композитора глубокий духовный смысл. Он говорил, что птицы — это голос природы, они прославляют своим пением Бога-Творца. Поэтому воспроизвести средствами музыки голос птицы — значит соединиться с этим бесконечным хвалебным гимном.

Погружение в мир живой природы закономерно привело Мессиана к образу святого Франциска Ассизского (1181 или 1182—1226), с особой нежностью относившегося к животным и птицам. На сюжет из его жизни композитор в 1983 г. написал оперу (он создал к ней не только либретто, но даже декорации и костюмы).

В 60-х гг. Мессиан увлёкся идеей цветомузыки, следуя в этом опыту А.Н. Скрябина. Как интересный эксперимент появилось сочинение для оркестра «Хронохромия» (1960 г.), для которого мастер сделал специальную цветозвуковую партитуру.

Оливье Мессиан — автор оригинальной ладовой и ритмической системы, которую подробно объяснил в книге «Техника моего музыкального языка» (1942 г.).

Композитор много выступал с концертами — он был одним из лучших исполнителей собственных произведений. Много сил Мессиан отдавал педагогике. В 1942 г. он стал профессором Парижской консерватории по классам органа, композиции и по теоретическим дисциплинам. Его учениками были мастера послевоенного авангарда — Пьер Булёз, Карлхайнц Штокхаузен и другие, а на специальные курсы лекций по эстетике и анализу музыкальных форм стремились попасть студенты всей Европы.